李莹获2020年度“求是杰出青年学者奖”：坚持初心与坚持本身

北京脑科学与类脑研究中心研究员李莹

获2020年度“求是杰出青年学者奖”

意识从何而来？记忆如何形成，又如何存储？什么决定了智慧与思考，情绪与情感？

为什么会怦然心动，坠入爱河？人，是如何感应外界，在每个刹那做出种种选择？……

亘古以来，无数人追寻着答案。

像在无边的旷野上奔跑，一些人投入宗教的怀抱以获慰藉；一些人在哲学中谋求意义与自洽；还有一些人登上科学的高塔，瞭望另一片宇宙，他们相信，大脑隐藏着一切秘密。

  撰文 | 徐竞然

  责编 | 李珊珊

成为母亲后，来自自然的“馈赠”

跟孩子们一起玩时，北京脑科学与类脑研究中心研究员李莹有时会情不自禁代入在实验室观察实验动物的角度。

日常，哥哥带着妹妹做游戏，玩玩具。当哥哥跟着爸爸结束出差再回家时，李莹明显感到，妹妹对哥哥的依赖，多于对爸爸。

面对大人，哥哥常常害羞，不太爱说话，但即使单独面对陌生的小朋友，哥哥也会主动地自我介绍，拿着玩具邀请他人一起玩。还有更明显的，独生子女与非独生子女相异的思考、生活习惯。

观察“人类幼崽”，让李莹忍不住琢磨：“幼年个体是如何开展社交的？什么样的神经环路‘操控着’他们的社交行为？幼年时的社交又将如何影响成年后的行为与性格？”

孩子也有自己的“社交圈”

作为一名脑科学研究者，李莹希望了解大脑如何感知外界环境，从而产生恰当的社会行为。面对变化的社会情境，各脑区神经元如何编码社会信息，产生恰当的社交行为、社会认知与情感？而神经调制系统又是如何参与这些过程？都是李莹关注的课题。

成为母亲之前，关于“交流和玩耍都是幼年动物重要的社会行为”，是写在教科书上的金科玉律。但真正与子女血脉相连后，她意识到，现实比预想的更深远。

分享、信任等人性品质的源头，都可以切实地回溯到幼年社交时打下的烙印。俗语“三岁看大，七岁看老”，在一定程度上反应了毫不夸张的科学事实：幼年是人一生中性格塑造的最关键时期。

现实一些，关注儿童社交，可以极大降低一个最小社会单元遭遇风险的可能，有自闭症倾向的儿童越早被发现，被成功纠正的概率也就越高。

但即使意义重大，研究可行性也高，科学界对幼年个体特有的社交行为与神经基础了解并不多，从事此类研究的学者也不多。之所以漫步到这个细分领域，李莹也是因为生活给予的灵感。

不过生活的“馈赠”并不一定是纯粹的美好。

女性生产后，以雌激素、孕激素为代表的激素水平断崖式下降，除了新生命，新手妈妈往往还能收到另一个讨人厌的“赠品”——情绪上的低落。开始养娃后，李莹偶尔会莫名陷入情绪低谷。

她并非个例。相关数据显示，60%-80%的新产妇都会在产后经历一段短暂的情绪起伏期，如不能及时缓解，将很可能发展为产后抑郁。《产后抑郁防治指南的专家共识》中标明，我国产后抑郁的平均患病率为14.7%。

不过在临床专家看来，现实中的发病率只会更高——针对产后抑郁的筛查和干预，在很多地区都尚未开始。更有相当多女性，并未意识到自己正在情绪波动。社会对“为母则刚”约定俗成般的规训，鼓励坚忍，反对矫情，常常使女性羞于在调查问卷、公开场合甚至网络上谈及“脆弱”。也因此，许多女性话题，通常隐匿在一层薄薄的幕布背后，并不为大众所知。即使掀开就能看到，也很少有人这么做。

甚至在科学研究上也是如此，“对雌性动物的研究非常少”。因为月经周期，雌性动物拥有更复杂的荷尔蒙变化，更容易“干扰”研究。相比雄性，雌性动物难以获得稳定的实验现象。

不过在李莹看来，“虽然不易，但不是不能研究”。青幼年自闭症、产后抑郁、压力都是会对社会产生深刻影响的重要问题。

“我希望所做的研究是‘有用的’，要么有助于满足人们对生命过程的好奇，要么就对改善一些疾病有作用。”

寻找科学问题：人类如何理解大脑

2017年的诺贝尔生理或医学奖颁给了发现生物昼夜节律机理的三位科学家，这项工作的开创者则是神经生物学“侠之大者”Seymour Benzer。一位普利策奖获得者曾为Benzer撰写了部带有传记性质的书《Time, Love, Memory: A Great Biologist and His Quest for the Origins of Behavior》。

仿佛推倒了一组浩瀚的多米诺骨牌，一出手就是以万物为题。宏大的时间、爱情与记忆可以链接到小小果蝇的三个基因上——时间节律、求偶行为、学习记忆。

“虽然看起来很难直接把果蝇的相关研究与时间、爱情、记忆，联系起来，但正是我们对（时间、爱情、记忆）有思考，有想要了解复杂命题的愿望才驱动了科学研究。”李莹相信，基础有助于理解高级命题。

“满足人类对自己的好奇”，脑科学为此而生。

从大局来看，脑科学属于前沿科学。不过历经几代科学家，近200年前赴后继地研究，这门学科依旧前沿，也将很大可能在下个世纪继续前沿。换言之，大脑的秘密，人类未知的比已知的多得多。有科学家表示，目前人类仅仅探明了大脑结构的5%。

2004年，《科学》（Science）庆祝创刊125周年，邀请了全球几百位科学家列出当今世界最重要的前沿科学问题，最后归纳出的125个问题中，18个都属于脑科学。

尽管问卷发布于16年前，但直到现在，这些问题依旧神秘。

居于人体之首，大脑不仅是人体最重要的器官，也可能是宇宙间最复杂的物体。1000亿个各有“脾性”的神经元，有着不同的放电模式、编码模式和信息处理方式，且每个神经元都“热衷社交”，要与约10万个类似的神经元相连互动。

一名24岁成年女性的大脑核磁共振图像

就比如现在，只是思考一下你的名字怎么写。如果你正在做着大脑的核磁功能成像fMRI，屏幕上就将显示大脑的多个脑区都在“闪烁”——它们在工作。

人类历史上的若干关键节点、雄奇的发明、精妙的艺术、高深的文化，任何一种文明的诞生、传承乃至毁灭，最初也就是要这么仰仗大脑的“灵光一现”。随“脑”所欲，万念俱生。

它们用以传递信息的电信号，每秒可递进几百米。短跑名将博尔特、全球限量的极速跑车、高速运行的高铁……与大脑电信号竞速都会落败，或许超音速飞机才可与之一战。当然，神经元传递信号可不必受天气、高度、航空管制的影响。

为什么研究大脑？勇登高塔的科学家们正从三个方向逼近——理解脑，保护脑，利用脑。

利用脑，与脑机接口和类脑智能紧密相关。前者凭马斯克一人之力达成了对全体人类的科普，后者的研发将大大提高现有人工智能技术的效率，至少不必再要有多智能，就要多人工。

保护脑，守护人类智慧与尊严。少年期的自闭症、孤独症与智障，中年期的抑郁症和成瘾，老年期的阿尔茨海默症……都属于重大脑疾病。维持大脑健康发育，延缓大脑退化，将极大地减轻社会运营负担。

而正如我国“一体两翼”脑计划，无论利用脑、保护脑，都要建立于理解脑。虽然用人脑研究人脑，听起来仿佛是个哲学上的悖论，但理解大脑，是人类理解自然的终极目标之一。

不仅是外界信息的“接收器”，人类的大脑更影响着行为、情感、注意、抉择等高级功能。因此，从科学角度解答复杂功能背后的神经基础是理解脑的重要目标。李莹及其团队的研究，正是以动物社交行为切入点，从感觉输入到行为输出的各个层次，系统解读大脑如何编码社会信息，产生复杂的行为、社会认知与情感。

难度颇高。研究者一方面要观察受试对象（通常为小鼠等模式动物）在现实生活中的种种社交行为，另一方面还要同时监测大脑中神经元的信号，寻找两者之间的关联。

小鼠中央杏仁核神经元活动

用波形解密快乐与悲伤，用电信号阐述童年与记忆，如何能显得“更靠谱点”？靠数据抹平沟壑。

“例如小鼠间社交，开始我们会定义嗅探、交配、打斗等十余种行为，但或许还有一些我们尚未观测到的，或不理解的其他的行为存在，所以现在，我们统一摄录小鼠行为，再用算法自动捕捉、分析，以查看是否有新的行为。而更关键的，我们希望了解这些复杂行为是如何被神经元操控的。”李莹表示。

通常，一个实验要选取几组受试动物，每个动物要记录百余个神经元，每个神经元要追踪记录几个小时，除此之外，还要记录与之对应的行为，分析其关联性。不同的神经元拥有不同的自发活动频率，有的一秒钟活动多次，有的十几秒内只动弹一两下。复杂的实验操作，庞大的数据，没有坚持和创新，研究者很容易在繁复中迷失、放弃。

回顾脑科学的研究热潮，“关键依赖技术的进步，让人们看到原来不能看到的东西，但归根结底还是人对大脑的好奇心”。

从事脑科学研究，李莹的日常离不开实验。而实验又常常“九死一生”——90%的可能性失败，10%的情况下被允许迈入下一关卡，接受进一步考核。

“但即使9次失败，1次成功，那次成功的喜悦也足够支持好一阵子。”李莹表示。

踏入脑科学领域，从研究斑马鱼开始

夏夜，实验室，李莹，世界杯与斑马鱼。

2006年，万众期待的世界杯在德国举办，配合着名为《难以抗拒》的主题曲，最佳射手克洛泽在赛场的英姿在电视里反复播放。李莹也在实验室配合着过欧洲时间。

这里再没别人。电视摆在一旁，大洋另一端的欢呼、奔跑、竞争热烈进行，黄健翔解说得激情四射：“过他，好的，进去了！点球！点球！点球！”但这些通常只是背景音，李莹正沉浸在另一个“难以抗拒”的世界。

从缸里捞鱼，包埋预处理，然后用极细的玻璃针轻轻地挑开鱼头顶部的一层皮，拨动着稍微向外翻，露出细胞，在显微镜下给只有几毫米大的活体斑马鱼幼鱼做电生理记录。这种精细的“手艺活”，需要把持着微妙的平衡——电极深度接触细胞，细胞就会死亡，但接触不到位，又无法获得理想结果。

虽然体积小，但与高等脊椎动物类似, 斑马鱼神经系统包含有端脑、间脑、中脑、小脑、后脑和脊髓等结构。1-2周的斑马鱼, 就已具有成年动物的多种复杂行为和脑功能。且幼鱼出生20天内，通体透明，通过10-20倍物镜，就可清晰分辨其单个神经元形态, 在全脑尺度上对其神经元活动进行在体电生理或光学成像记录。

“不停地扎细胞，晚上放着球赛，我就开始扎细胞，扎到天亮了去睡觉”。两点一线，睡觉干活，去枫林路上吃点好吃的，打打羽毛球是仅有的消遣。不苦，李莹享受这种专注。

因为做本科毕业论文，在上海市岳阳路320号，中科院上海生科院神经研究所（以下简称神所）“扎细胞”是李莹的第一次实验经历——“从逻辑上知道自己要解决什么问题，然后一项项地做成，感觉挺好”。十多年后，在她的实验室，她的学生也开始孜孜不倦地和“扎细胞”较劲。

脑科学中常用的电生理记录

不过未接触实验之前，李莹也几乎确定自己喜欢什么。

因为家中医生较多，她从小对“人体的奥秘”感兴趣。前往南京大学就读本科时，学校以生物学大类划分专业，一个班级90多人，三分之二的人选了植物学、生态动物学等热门的老牌学科，李莹则坚定地“只想选”生理学。即使这稍显冷门，当时“连一本好的教科书都没有，很多都是未知的。”

“为什么同样是细胞组成，肝脏只能代谢，心脏只能跳动，而大脑却能超越物质的界限产生意识？我就是想知道一些和人体相关的，人最根本的问题。”李莹回忆道。

神经解剖课上，李莹第一次看到大脑切片，她不害怕，只觉得很美。因为富含黑色素，负责调节运动的黑质真的是黑色的，由大量的神经元胞体及树突聚集在一起形成的灰质被神经细胞延伸出的白质包裹。显微镜下的神经元，因为染色而显得缤纷，错综复杂的神经网络仿佛树根般延展交错，李莹仿佛看见了宇宙。

但就像宇宙也要划分星系领地，神经系统的研究是多层次、多角度的结合，分子水平、细胞间的相互作用、环路间的整合调节，以及行为的产生与改变，每个层次都蛰伏着无数待解。前往神所修读研究生，李莹曾在不同的实验室轮转。

在分子发育水平，李莹曾参与袁小兵老师关于Robo4基因影响大脑皮层放射状迁移的研究；在细胞水平，参与段树民老师关于星型胶质细胞对突触传递调节的研究；在环路水平，李莹也参与了徐天乐老师关于GABA转运体对海马神经元长时程可塑性影响的研究。

轮转过后，李莹最终来到杜久林老师实验室，继续与斑马鱼为伴。她关注两点，环境的舒适和工作上的挑战。她喜欢实验室的氛围，老带新，亲密，放松，想“安安静静地搞研究”。但与此同时，骨子里的热爱挑战从未止息，相比于运转完备已有固定模式的成熟实验室，她更偏爱“创业型”，可能没那么大、没那么成熟，但拥有更多尝试的机会，可以从零参与新项目搭建。

实际上，斑马鱼实验同样是个新挑战——这是课题组组建后，他们新接触到的实验动物。2008年秋，他们得到了一种可以在体标记斑马鱼视觉中枢-视顶盖中小胶质细胞的转基因鱼。作为中枢神经系统中的重要免疫效应细胞，“清道夫”小胶质细胞责任重大，可以迅速响应大脑病理刺激，参与免疫反应。

幼年斑马鱼脑中的小胶质细胞

即使胞体不动，生理状态下的小胶质细胞的细胞突起也在不断搜寻、探索周围环境，持续动态运动，这究竟是为什么？“无知无畏”的李莹踏入了彼时几乎一片空白的研究领域。

攻读博士的五年中，李莹遇到了一些难题：小胶质细胞特别敏感，轻微损伤都会导致细胞状态改变。为了研究生理状态下小胶质细胞的功能，李莹搭建了斑马鱼活体钙成像系统，最终证明神经元电活动可以调控生理状态下小胶质细胞的运动，并揭示了小胶质细胞对神经元活动的稳态调节……实验项目已初步成型，积累的成果陆续发布，不仅刊登在《Developmental Cell》杂志，还获得了同期杂志和Faculty of 1000的亮点点评。

到了传统意义上该收获的时候，李莹决定离开。  

满足好奇心，坚持自己的研究兴趣

攻读博士后，科研仍在继续，只是小径从此分岔。

导师杜久林与李莹畅谈：”积累至此，如果想继续（在小胶质细胞领域）走下去，会少走很多弯路“。

不安搅动着她。虽然研究小胶质细胞的确解决了某个重要问题，但那个她藏在内心深处的，最想了解的主题呼唤不止。

李莹好奇：行为的本质是什么？到底神经系统是如何处理外界信息，并控制个体做出种种行为？眼见为实，有没有可能在完全自由运动的个体中观察神经元的动态活动？

她想好了，要坚持这两点好奇。

不过即使告别了，但通体透明，允许直观观察的小斑马鱼实验还是在一定程度上影响着李莹。

偶然间，机会很快到来。

一次前往波士顿参加学术会议时，李莹遇到了美国科学院院士、哈佛大学分子与生物系系主任的Catherine Dulac教授。2020年，Catherine 还获得了被誉为“科学界奥斯卡”的科学突破奖（生命科学领域）。

专业研究上，Catherine兴致丰富，不仅是分子生物学教授，还兼修艺术与科学。当然，更重要的是，Catherine的研究方向与李莹的理想型不谋而合——研究动物的本能行为：交配行为中信息素信号背后的神经回路，大脑杏仁核在社交和防御行为中的作用，发育和成年小鼠大脑中的基因组印记……。

在向Catherine致以长信，阐述了自己的研究兴趣后。李莹获得了一次与Catherine面聊的机会，面聊中，李莹把自己的“两点好奇”和盘托出。

聊天中，她们提及了一位从事相关研究的斯坦福教授Mark Schnitzer。巧合的是，之前苏州冷泉港的一次学术会议上，李莹就曾遇到过这位Mark Schnitzer教授。会议召开时，光刺激正是当时的研究热点，讲述通过光刺激神经元观察行为变化的报告被与会者围得水泄不通。而当Mark Schnitzer分享报告，如何给自由运动的小鼠带上显微镜，观察神经元钙活动时，李莹几乎是唯一的聆听者。

她被这项技术的无限可能深深吸引。

2010年的苏州冷泉港会议

场景一如昨日，坐在Catherine对面，李莹再次表示，对Mark 的新技术颇感兴趣：想用这个方法研究动物社会行为的神经编码。意料之外的是，Catherine与Mark早就相识，Catherine随即一个电话致信Mark，询问是否可以合作。更令人意外的是，Mark还记得李莹，那个曾在他分享报告后不断提问的女孩。

“我们可以合作”。于是，Catherine、Mark和李莹的“三方会谈”取得显著进展，兜兜转转后，她如愿以偿。

加入Catherine Dulac组成为博士后，李莹的第一项任务是先去斯坦福大学，Mark Schnitzer的实验室呆上俩月，进行海绵吸水式的学习。而后返回哈佛，从一颗螺丝钉开始搭建实验室。

“我要把一个0.85毫米的透镜植入到老鼠5毫米深的脑区，再通过透镜观察老鼠脑区的神经元电活动。”不仅大脑里戳着透镜，老鼠还戴着一个重仅2g的小显微镜机。当老鼠自由运动时，在小显微镜的帮助下，小鼠的神经元活动一览无余，大脑活动与动物行为联系即可眼见为实”。李莹解释道。

重量仅有两克的小显微镜，可以佩戴在小鼠头上

要实现这些，困难意料之中：5毫米已经是相当深入的脑区，甚至比Mark Schnitzer实验室正在研究的脑区还要深不少，不过想研究小鼠社交，非此不可；而要把0.85毫米直径的透镜成功塞进小鼠大脑，手术成功率极低，大出血、伤害神经元正常活动……都是大概率出现的失败；同时，实验进程漫长，一次实验需要记录2个月的数据，突发情况随时可能出现……

李莹的想法很简单：“坚持做别人没有做过的事情，才能有新的发现”。事实也的确如此，毕竟当时，这项实验“已经把技术推向了极致”。

搭建实验室，设备、动物、手术……均是空白，数据分析要应用的编程、Matlab……李莹全不熟悉，但“我想研究的就是大脑为什么会这样，我再付出什么、再学什么都无所谓”。

“只要想学，花时间都是可以学会的”，李莹表示。斑马鱼研究是李莹的试金石——“问题都是可以解决的”。

没有任何小鼠研究经验，但回忆起被Catherine实验室录取，从理性上，李莹将答案归结为两项：究竟有没有一种很强烈的motivation（动机），去做某件事的愿望；以及有没有解决问题的能力。

虽然大方向是创新，但科研也必需一些相对枯燥的、程序化的积累，想要坚持下来，需要“燃烧”一定对科学的向往。

“要找到你认为重要的问题”李莹表示。

从博后导师那里，

她找到了成为女科学家的自信

不过环顾一圈，作为Catherine实验室里唯一一个没什么小鼠研究经验的人，李莹表示，也有机缘巧合的、幸运的一部分。

“不是所有人都看重，都觉得动机和解决问题的能力比经验更重要”。李莹表示。

顶尖高校招收博士后，吸收了一个几乎没经验的人，还允许对方开拓新方向，“豪赌”背后是高度的信任。

抛开理性的条框，从情感上，李莹觉得Catherine与自己涌动着“女性之间的支持”。在李莹眼中，一头短发、飒爽利落的Catherine是位意志坚强，对目标有着确定坚持的女性。担当系主任，工作繁忙，Catherine常常没有周末，会从早上五点钟就开始回复邮件。

李莹将Catherine给予的机会看为一种鼓励。“可能她也是这么走过来的，就更容易发现女性身上的一些特质”。李莹曾和Catherine聊过，“相对而言，女性走到这一步并不容易，女性很多时候不像男性那么自信”。她们甚至偶尔好奇，为什么很多男性，通常可以非常自信，而一些女性，明明做的很好，却常常不太自信。

“大部分女生都很需要鼓励，需要一种可以帮助她们正确认识自己的正反馈”。最初，从在杜久林实验室读硕士时，李莹就发现了这一点，本科毕业初涉科研，她做得不错，但常常觉得自己不够好，杜久林用“神经所里他见过的TOP5%的学生”的话来激励李莹。

一路随着良师益友，等从Catherine实验室博士后毕业，李莹的“正反馈已经积累到——不再需要语言上的正反馈帮助自己前进”，得益于足够的学习机会，足够的尝试的空间，她已经可以自发地从现实生活中汲取反馈力量。

离开实验室前与Catherine的晚餐

自2011年起，李莹以第一作者身份完成4篇SCI论文，分别发表在细胞、发育细胞等国际一流期刊，总引用超过400次。博士期间获得吴瑞奖和中科院院长奖，博士后研究期间，还曾获得欧洲人类前沿科学研究博士后基金支持以及哈佛杰出华人生命科学研究奖。

2019年8月，李莹回国，在北京脑科学与类脑研究中心担任独立研究员，从事动物社会行为和情绪方向研究。

“好的地方，人是灵魂”。在北京脑科学与类脑研究中心，李莹也开始带团队，“心态上没有太多变化，只是需要更多的学习，从学生、同事、周围的人身上学习。”

明明坚持、有热情、爱挑战、具备能力……但偶尔又有些不自信、害羞内向……有时看到自己的女学生，李莹也常会想起那个曾被导师们帮助的自己，转而思考如何能给予学生更多：“如果有不足的地方，我一定会告诉他们；但如果他们有闪光的、优秀的地方，更要告诉他们。”

不过很多时候，李莹不愿将性别提得很高。选择怎样的职业、生活方式，不是性别，而是个性。“任何行业，想要做好，都需要推到极致”。李莹表示。

从本质上来讲，李莹不觉得科研与其他行业有太大区别，一个是坚持初心，另一个是坚持。

如果回忆一生中最美好的，无论何时回忆起都觉得无比幸运的事，李莹的答案是，“在波士顿遇见我的爱人” 。

参考资料    

https://mp.weixin.qq.com/s/aV1XQpbbg0hu6VMyB7FcLA

https://www.sohu.com/a/330645118_170124

http://www.cebsit.cas.cn/xwen/mtsm/2019n/201404/t20140424_5325176.html

https://baijiahao.baidu.com/s?id=1677413509269024524&wfr=spider&for=pc